15/11/2012

Le groupe "Médecine Personnalisée en NeuroPsychiatrie"

Le groupe MPNP, ex-groupe neuro-crypto, est un groupe de recherche qui s'inscrit dans l'équipe IMIS (imagerie multimodale intégrative pour la santé), elle-même s'inscrivant dans le laboratoire Icube (laboratoire des sciences de l'ingénieur, de l'informatique et de l'imagerie). Voir le plan pour nous trouver.

Notre objectif est de développer des techniques d'imagerie novatrices permettant la mise en évidence de biomarqueurs originaux dans les troubles neuropsychiatriques de la maturation et de l'avancée en age. Ces outils ont pour objectifs d'améliorer notre compréhension de la physiopathologie de ces troubles et de développer des thérapeutiques guidées par l'imagerie. Actuellement celles-ci consistent en des techniques de neuro-stimulation non invasives (cf. rTMS et CEMNIS), mais nous souhaitons développer un nouvel axe de recherche sur d'autres techniques de modulation focalisée de l'activité cérébrale.

Pour accéder à nos coordonnées, cf. ci-après, cliquez sur le nom de la personne que vous souhaitez contacter.
Les membres sont invités à se connecter pour avoir accès à toutes les informations (calendrier, actualités, thèmes, projets, échanges...).

Membres

Membres du groupe :

PERMANENTSEN FORMATIONCOLLABORATEURS PROCHES
     
Daniel GounotMathilde RoserPaulo Loureiro de Susa

Frédéric Blanc

Benjamin CretinJean-Paul Armspach
Luc MarlierCamille SickVincent Noblet
Sonia LorantOlivier Mainberger

Julien Lamy

Frédéric BernardElena ChabranChrystelle Po
Anne BotzungMarion SourtyLaura Harsan
Nathalie PhilippiDaniel RoquetLucas Soustelle
Jack Foucher

Vers le haut

Objectifs

Notre objectif est la recherche de biomarqueurs diagnostiques, pronostiques ou thérapeutiques des pathologies neuro-psychiatriques pour lesquelles une lésion cérébrale est avérée ou supposée sans pouvoir être démontrée avec les techniques d'imagerie actuelles.
Il est probable que l'imagerie anatomique n'atteigne pas avant longtemps la résolution ou la sensibilité souhaitée pour mettre directement en évidence ces anomalies. Cependant, les conséquences de celles-ci sur certains contrastes, ou sur l'organisation anatomique et fonctionnelle du système nerveux central sont à notre portée. Sur le plan de l'acquisition nous développons tout particulièrement l'imagerie quantitative et sur le plan de l'analyse l'intégration multimodale. L'application de ces biomarqueurs vise à s'appliquer à l'échelle du sujet unique ouvrant ainsi la voie à une médecine personnalisée.
Il est dès à présent possible de corriger certaines anomalies fonctionnelles de façon ciblée et non invasive principalement par les techniques de neuromodulation non invasives (cf. rTMS). Nous développons deux nouvelles approches de thérapeutiques ciblées : par la connaissance des effets des médicaments actuels et de nouvelles molécules aux effets pharmacologiques plus ciblés (p. ex. agonistes biaisés), ou en utilisant des techniques de libération focalisée (p. ex. USF).

Vers le haut

Projet

Nous souhaitons nous intéresser à l'ensemble du cortex avec un temps d'acquisition minimum afin de rendre cette approche applicable en routine clinique. Nous cherchons à disposer de mesures dont le niveau de quantification est absolu et dont la reproductibilité est suffisante pour autoriser une conclusion à l'échelle du sujet unique.

Volet fonctionnel

Nous proposons une mesure fonctionnelle de l'activité cérébrale qui soit suffisamment diversifiée. Deux conditions émergent en pratique : condition de repos (yeux fermés sans bouger) et/ou d'implication de fonctions cognitives multiples type "localizer" (sensibilité multimodale, motricité, jeu 3D intégrant traitement visuel dont lecture, gestion émotionnelle et fonctions exécutives).
Nous utiliserons une séquence sensible à la fois au contraste ASL et au contraste BOLD que avons mise au point. La première apporte la quantification absolue, la seconde la sensibilité. Mais au-delà, nous utiliserons des modèles physiques et physiologiques pour tirer des informations comme la concentration en hémoglobine desoxygénée. Il s'agit là d'un premier niveau de ce que nous entendons par "intégration", c'est à dire d'une utilisation de la multi-modalité qui ne se contente pas d'une simple addition des résultats, mais qui par leur combinaison permet de tirer des informations supplémentaires, non disponibles si mesurées séparément.
L'activité cérébrale sera évaluée à l'échelle des réseaux et des régions qui les composent en utilisant des analyses multivairées dont certaines sont en cours de mise au point (collaboration avec Laurent Toraval de l'équipe MIV - iCube). La plus prometteuse semble être l'analyse en composante indépendante dans le domaine spatial qui permet un découpage fonctionnel des régions corticales. Cette analyse ne nécessite aucun modèle préalable et permet d'obtenir des résultats beaucoup plus reproductibles que la classique analyse SPM (kappa au voxel près de 0.6 et 0.08 respectivement). De plus, elle permet d'identifier des réseaux pathologiques : épilepsie, hallucinations. Il est possible aussi que l'absence de certains réseaux ait du sens : coma, Alzheimer... Le couplage avec l'ASL permet une quantification de l'activité de ces réseaux de façon absolue et offre ainsi une finesse d'analyse supplémentaire.
Le contraste ASL est actuellement acquis en mode pulsé, mais nous souhaiterions aussi utiliser une séquence peudo-continue en raison de son meilleur rapport signal / bruit (collaboration avec Paulo Reiro de Suza au sein d'IMIS). De plus, nous effectuerons la mesure de la saturation en O² de façon concomitante à celle des signaux ASL et BOLD pour estimer sur la base d'un modèle physiologique les proportions d'hémoglobine oxygénée et désoxygénée dans les différentes régions cérébrales.
Enfin l'utilisation de paradigmes type "localizer" à cadence d'acquisition élevée (EPI multibande) vise à étudier l'intérêt du recalage fonctionnel dans les pathologies étudiées.

Volet anatomique

Sur la base d'IRM 3D haute résolution maximisant le contraste substance grise / substance blanche (inversion récupération), nous cherchons à mettre en évidence des anomalies de gyrification ou d'épaisseur de cortex à l'échelle du patient unique vs. un groupe contrôle (collaboration avec Christian Heinrich de l'équipe MIV - iCube).
D'autre part, nous utiliserons des données en imagerie de diffusion dont la sensibilité aux artefacts de susceptibilité magnétique est réduite (RESOLVE) pour déterminer la matrice de connectivité de tous les voxels de la substance grise. Sur cette base nous recherchons des techniques de regroupement de ces voxels pour définir des aires de connectivité anatomique conjointes (collaboration avec Vincent Noblet de l'équipe MIV - iCube). Cette approche se base sur la définition neurophysiologique d'une aire corticale comme étant l'ensemble des colonnes corticales ayant une connectivité commune.

Constitution d'atlas et intégration anatomo-fonctionnelle

Pour parvenir à déterminer des biomarqueurs robustes et parfaire l'intégration entre les deux modalités, il nous faut disposer d'une base de donnée suffisamment large. Nous allons développer un Atlas descriptif des réseaux fonctionnels et des aires qui les sous-tendent au travers des âges avec l'ambition d'y repérer des règles et des invariants dans leur structure, leur développement et/ou leur involution. Cela débute par la mutualisation d'une large base de donnée sujets sains s'étendant de l'adulte jeune au sujet âgé. Ce premier atlas sera doublé sur la base des mêmes sujets par un atlas des aires définies par leur connectivité anatomique. Nous décrirons là encore leur développement et leur plasticité liées à l'age et confronterons cet Atlas anatomique à l'Atlas fonctionnel.

L'acquisition conjointe de l'anatomie et de la fonction autorisera un second niveau d'intégration : entre l'anatomique et le fonctionnel. Le problème des comparaisons inter-sujets et encore plus celui des comparaisons d'un individu avec un groupe contrôle est le référentiel commun dans lequel ces comparaisons sont faites. Jusqu'à présent la procédure consiste à normaliser les cerveaux des participants, c'est à dire à les déformer pour qu'ils correspondent à un cerveau dit "normal" pour lequel une parcellisation en aires a été définie sur des bases cyto-architectoniques (anatomo-pathologie). Cette procédure de déformation n'est précise qu'à 1 ou 2 gyri près, mais l'optimiser ne serait que d'une aide limitée car la gyrification est variable d'un sujet à l'autre et surtout les aires sont disposées de façon variable par rapport à l'anatomie gyrale. Nous faisons l'hypothèse que les comparaisons des résultats fonctionnels faites sur la base des aires identiques définies par leur connectivité plutôt qu'après normalisation permettra de réduire le bruit et d'augmenter la discrimination entre populations et surtout entre 1 sujet et une population contrôle. Alternativement nous nous reposerons sur la techinue du recalage fonctionnel pour descendre à un niveau de précision allant au-dela de l'aire fonctionnelle elle-même.

Neuromodulation non invasive focalisée pour un traitement personnalisé

Nous avons déjà contribué à la la mise au point d'un système robotique dédié à la rTMS personnalisée en cours d'étude dans le domaine des dépressions résistantes et des catatonies chroniques. A l'avenir nous souhaitons développer la connaissance des effets des médicaments actuels et étudier la spécificité de molécules aux effets plus focalisés utilisant, soit la combinaison de deux mécanismes d'action, ou ayant des propriétés agonistes ou antagonistes biaisés (sélectif de certaines voies de 2nd messagers). L'adéquation entre les modifications du fonctionnement induites par ces molécules avec le pattern dysfonctionnel chez un patient donné pourrait offrir une première voie vers une médecine personnalisée. Enfin nous souhaitons développer chez l'animal tout d'abord, l'option des ultra-sons focalisés pour stimuler une cible profonde, ouvrir localement la barrière héméto-encéphalique à des molécules ne diffusant pas à l'état normal ou lyser des vésicules contenant une substance active pour concentrer ses effets dans certaines régions du système nerveux.

Vers le haut

Applications

Sur le plan physiopathologique, nous souhaitons étudier des pathologies qui s'accompagnent d'une réorganisation de la connectivité cérébrale ainsi que la vicariance du système :

  • Prédiction du devenir des troubles cognitifs mineurs, spécificité des anomalies observées dans la démence à corps de Lewy (Frédéric Blanc)
  • Spécificités des réseaux anormaux dans les hallucinations, les dépressions et les catatonies (Jack Foucher)

Sur le plan thérapeutique, nous souhaitons développer des approches non invasives guidées par les anomalies d'imagerie observées chez un patient particulier. Trois techniques seront principalement utilisées :

  • Certaines substances pharmacologiques seront testées pour leur impact fonctionnel. Nous obtiendrons ainsi une cartographies des régions dont elles modifient l'activité. Nous faisons l'hypothèse qu'une substance aura d'autant plus de chance d'être efficace chez un patient particulier que celui-ci présente des anomalies en miroir des modifications induites par la substance. Un exemple de cette approche est le travail déjà mené sur le méthylphénidate en collaboration avec le laboratoire ROCHE. Une contrepartie animale est en cours d'élaboration. Les pathologie cibles envisagée dans un premier temps seront les troubles dépressifs.
  • Il est possible de moduler l'excitabilité de certaines régions cérébrales de façon focalisée par stimulation magnétique trans-crânienne répétitive (rTMS). Dès lors que ceux-ci sont guidés par l'imagerie, les déplacements de la bobine de stimulation sont rendus trop complexes pour être réalisés par un opérateur humain. Nous avons donc développé un système robotique pour le faire. Cet ensemble sera utilisé dans un premier temps pour le traitement des douleurs, hallucinations, dépressions et catatonies résistantes.
  • A l'avenir nous souhaitons développer les ultra-sons intracrâniens focalisés (FUS). Il est possible en effet de focaliser des US sur de petites structures au centre du cerveau. Pour l'instant, cette technique est développée pour son potentiel destructif. Mais, en fonction du type d'onde et de l'énergie déposée, il est possible d'obtenir une stimulation de la cible (corps neuronaux), une neurapraxie (interruption d'une voie de conduction pour quelques jours à 8 semaines), une ouverture de la barrière hémato-encéphalique permettant la diffusion de molécules délivrées de façon systémique ou encore de lyser des vésicules contenant une molécule active et concentrer ses effets sur une régions particulière. Cette approche sera initialement expérimentée chez l'animal pour déterminer les paramètres de stimulation.

Pour plus d'information, cf. thèmes de recherche ou la liste actualisée des projets en cours et à venir (accès restreint, login et mot de passe exigés).

Vers le haut