Le patient au centre de la recherche sur les troubles affectifs et psychotiques

Conférence de l’UNAFAM du 28 juin 2006

Version révisée du 07/09/2015

Résumé

Problème personnel, social et enjeu économique majeur, les psychoses et les troubles affectifs et en particulier les dépressions, bouleversent tant la vie du patient et de sa famille, que les schémas classiques de la recherche. Où en est-on ? Pourquoi la recherche n’avance-t-elle pas plus vite ? Que pouvons-nous faire pour l’aider à avancer ? La difficulté de la recherche en psychiatrie tient à l’absence de cause identifiée pour les maladies mentales. On sait qu’une personne est malade, qu’elle souffre, mais sans que la cause en soit connue. Or la démarche classique en recherche médicale part de la connaissance de la cause. De là, on parvient à comprendre les mécanismes et à inventer de nouveaux traitements. Autrement dit, à moins de compter sur le hasard, il faut passer par une meilleure connaissance de la pathologie pour progresser. Aujourd’hui, l’espoir est réel de mieux comprendre les maladies mentales. Pourquoi ? Parce que la recherche de nouveau phénotypes est à nouveau possible avec la reconnaissance de l'échec des classifications internationales (CIM et DSM). Parce qu'il est possible d’étudier le fonctionnement du cerveau grâce à des techniques d’une parfaite innocuité offrant la possibilité de découvrir des biomarqueurs diagnostiques ou thérapeutiques. Nous verrons que des avancées ont déjà pu être faites. Mais d’autres le seront encore dans le futur avec le concours de tous, patients, familles, médecins et chercheurs.

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Introduction

Problème personnel, social et enjeu économique majeur, les troubles affectifs et psychotiques bouleversent tant la vie du patient et de sa famille, que les schémas classiques de la recherche. La page actuelle dérive d'une conférence de l’UNAFAM qui avait pour objectif d’informer les premiers concernés et leurs parents des difficultés auxquelles médecins et chercheurs sont confrontés.

Il est clair que la finalité de toute recherche médicale doit être d’apporter des solutions thérapeutiques aux patients. Ce qu’on oublie parfois, c’est que cela passe généralement par une meilleure compréhension du trouble, le tâtonnement au hasard étant aussi peu scientifique que productif. Pour comprendre les difficultés de la recherche en psychiatrie et plus particulièrement dans le domaine des psychoses, dépressions et troubles bipolaires, il convient de  faire une digression sur le modèle médical.

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Le modèle médical

De quoi s’agit-il ? Le modèle médical est fondé sur la notion de maladie. La compréhension intuitive de ce terme correspond le plus souvent à un ensemble reconnaissable de symptômes (on parle alors de syndrome) qui mène à un diagnostic. La réalité est légèrement plus complexe, car la notion de maladie signifie que nous connaissons la cause, on parle d’étiologie, et la chaîne de conséquences qui mène aux symptômes observés, ce qu’on appelle la physiopathologie.

Prenons l’exemple d’une angine. Ce que constate le médecin, ce sont des symptômes : le consultant se plaint d’un mal à la gorge et de fièvre, et à l’examen des amygdales, le médecin remarque qu’elles sont rouges et ont augmenté de volume. Ces observations permettent de poser un diagnostic syndromique : l’angine. Un diagnostic syndromique, ce n’est pas encore l’identification d’une maladie, cela signifie simplement la reconnaissance d’un tableau clinique.

Le diagnostic reste donc incomplet : quelle en est la cause ? En effet, à un diagnostic syndromique répondent plusieurs étiologies (causes) possibles : bactéries, virus, et beaucoup plus rarement hémopathie ou cancer. Pour préciser la cause, on recourt à des examens complémentaires, comme un prélèvement amygdalien ou une prise de sang à la recherche de biomarqueurs diagnostiques. Ceux-ci révèleront par exemple que la cause est un streptocoque, une espèce bactérienne. Bien entendu chacun voit l’intérêt de connaître cette étiologie : il est possible de traiter le mal à la racine en donnant, dans le cas présent, un antibiotique adapté.

Mais envisageons que la douleur soit insoutenable et que la température soit élevée. L’antibiotique ne commencera à agir sur les symptômes qu’au bout de 24h au mieux. Le patient demande à être soulagé avant. Pour cela, il convient de connaître la chaîne de conséquences ou physiopathologie de la maladie. Nous savons que l’infection à streptocoque entraîne (entre autre) l’inflammation des amygdales, et que cet aspect de la physiopathologie est directement en cause dans la douleur, le gonflement, la rougeur, et la température qui en découlent. Ainsi pour soulager rapidement le patient, on peut prescrire un anti-inflammatoire.

En dehors d’une découverte fortuite, tout traitement innovant est le fruit d’une bonne connaissance de la maladie. Or ceci dépend en grande partie de la possibilité de la reproduire sur des modèles plus faciles à étudier. Le plus souvent il s’agit de modèles animaux. Ceux-ci permettent de mieux comprendre la chaîne de conséquences en partant de la cause pour aboutir aux symptômes, qui sont autant de cibles thérapeutiques potentielles. De plus ces mêmes modèles permettent de faire la preuve qu’un traitement a un potentiel thérapeutique sans qu’il soit nécessaire pour cela de recourir à des études chez l’homme. Ce n’est qu’après la démonstration d’efficacité chez l’animal, que des études humaines sont nécessaires.

Voyons encore deux points qui serviront notre réflexion :

1- Ce qui est le plus proche des symptômes, ce sont les conséquences physiopathologiques. C’est la physiopathologie qui explique le regroupement des symptômes en syndrome. Ici, douleur, chaleur, rougeur, œdème, participent à ce que l’on appelle le syndrome inflammatoire.

2- Mais une cascade de conséquences physiopathologiques peut être commune à de nombreuses maladies. Le syndrome inflammatoire par exemple est l’un des plus répandu. Il est commun à de nombreuses pathologies : infectieuses, auto-immunes, néoplasiques etc…

Nous n’avons évoqué pour l’instant que le cas où une maladie répondait à une cause. C’est le cas le plus simple, celui d’une étiologie unique. Mais il existe aussi des maladies pour lesquelles plusieurs facteurs vont concourir au déclenchement d’une maladie. On parle alors de maladies multi-factorielles.

A noter que tous les écarts par rapport à la norme ne sont pas des maladies. Par exemple la majorité des hypertensions sont des facteurs de risque de maladies cardio-vasculaires, mais pas une maladie en soi. Il en est du même de la plupart des diabètes de type II.

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Qu’en est-il des troubles affectifs et psychotiques ?

Les psychoses non affectives se manifestent par un ensemble de symptômes : le syndrome psychotique, associant diversement délires, hallucinations et désorganisation de la pensée et du comportement. Ce diagnostic est syndromique et, à l’instar du syndrome inflammatoire, résulte sans doute de plusieurs maladies différentes. L’impasse réside dans le fait que presque toutes nous sont inconnues : nous ignorons leur cause, et leur physiopathologie. En fait les distinctions opérées entre trouble schizophrénique, schizo-affectif, psychose hallucinatoire chronique, psychose puerpérale ou encore trouble bipolaire avec caractéristiques psychotiques ne reposent sur aucun test diagnostic. Il s’agit de tableaux cliniques, c’est à dire de symptômes dont l’association et l’évolution au cours du temps se retrouvent plus que ne le voudrait le hasard. Un patient peut au gré de son évolution présenter un épisode psychotique, un épisode dépressif, un épisode maniaque... bref des labels qui ne sont que descriptifs. Et le constat est le même pour les psychoses affectives : les dépressions ou les troubles bipolaires. C’est donc très différent de la notion de maladie. 

Ce n’est pas que nous ignorons tout. Nous savons, par exemple, que la dopamine, un stress important, une altération des connexions entre les différentes aires cérébrales ou encore un terrain génétique jouent un rôle dans certains troubles psychotiques. Ou encore que la sérotonine régule les affects dépressifs et anxieux. Mais nous ne savons pas comment rassembler toutes les pièces du puzzle pour en faire une chaîne de conséquences qui soit cohérente.

L’absence de cause identifiée et d’éléments de physiopathologie a plusieurs conséquences :

  • En premier, si nous sommes à peu près certains que les psychoses affectives et non affectives sont de multiples maladies, nous n’avons aucun moyen de les distinguer les unes des autres. Autrement dit nous mélangeons sans doute sous une même étiquette comme la schizophrénie plusieurs maladies dont l’étiologie pourrait être unique ou multiple. A l’inverse, peut-être qu’une même maladie est actuellement artificiellement séparée entre deux tableaux cliniques. Quoi qu’il en soit, cette incertitude sur le diagnostic pose un problème pour la recherche d’une cause. En effet nos groupes de patients sont trop hétérogènes, formés d’un mélange de plusieurs maladies que nos techniques actuelles sont incapables de distinguer. Des classifications beaucoup plus fines, plus proches du concept de maladie existent, mais elles sont complexes, et rarement maîtrisées. La création d’un cercle d’excellence sur les psychoses a pour objectif de promouvoir l’utilisation de la classification la plus validée : celle de Wernike-Kleist et Leonhard.

  • Dans l’ignorance des déterminants de la pathologie, nous ne pouvons la reproduire même en partie chez l'animal. Cela retarde d’autant la compréhension de la chaîne de conséquences (physiopathologie) et rend impossible la découverte de thérapies innovantes autrement que par le hasard.

Il nous faut donc d’abord mieux cerner ce qui se passe chez les patients qui souffrent de ces maladies. Et c’est pour cela que, pendant quelques temps encore, les chercheurs devront faire appel à la participation des patients pour tâcher de progresser. Autrement dit, l'innovation, pour quelque temps encore, ne viendra que de la recherche chez l'homme.

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Alors comment procéder ?

Cela fait trop longtemps que la recherche bute sur l’énigme des psychoses pour penser que le problème puisse être simple à résoudre. De sorte qu’actuellement, plutôt que de partir tous azimuts, la recherche tend à se rationaliser. Et l’idée la plus simple est d’essayer de remonter patiemment la chaîne de conséquences, des symptômes jusqu’aux causes.

Une voie physiopathologique commune

En effet, le modèle médical démontre que la recherche d’une cause à partir d’un groupe hétérogène de patients risque d’être difficile. En revanche, nous avons vu qu’un regroupement syndromique est la conséquence d’une physiopathologie commune, i.e. la physiopathologie de l’inflammation et le syndrome inflammatoire. Autrement dit, des causes diverses vont avoir une conséquence physiopathologique commune qui est elle-même à l’origine des symptômes. Donc tous les sujets qui souffrent de psychose devraient présenter la même anomalie du fonctionnement cérébral lorsque les symptômes sont présents. En revanche en dehors de l’épisode l’activité cérébrale peut se normaliser, et ne peuvent alors être recherchés que des facteurs de risque à exprimer une psychose dans certaines circonstances.

Mais comment aborder cette première étape ? Nous avons une piste qui nous vient des rares maladies neurologiques qui s’expriment, soit parfois soit souvent, par un syndrome psychotique. A notre avantage figure le fait que l’étiologie et la physiopathologie de ces maladies sont en partie connues. Ce sont des maladies au nom barbare de leuco-encéphalopatie métachromatique, adréno-leucodystrophie, "vanishing white matter", encéphalopathie post radique ou plus rarement certaines épilepsies, certaines scléroses en plaques ou certains problèmes vasculaires. Et toutes ces pathologies ont un facteur commun lorsqu’elles se manifestent par une psychose : elles s’accompagnent de lésions de la substance blanche.

La substance blanche correspond à un enchevêtrement de câbles gainés qui permettent un échange d’informations entre les différentes régions du cerveau. C’est la couleur blanche de cette gaine isolante qui lui a donné son nom. Et les pathologies s’accompagnant de psychose n’entraînent pas de coupure du circuit, mais une disparition de cette gaine isolante. Ainsi l’information est véhiculée par ces câbles, mais ceux-ci la conduisant mal, elle arrive en retard ou déformée. Serait-ce là la physiopathologie commune entre toutes les pathologies psychotiques ?

Grâce au formidable développement des techniques d’imagerie cérébrale non invasives, de telles études sont enfin possibles avec une gêne minimale et une totale innocuité pour les participants. Ainsi il nous est possible de mesurer l’échange d’informations entre deux aires en utilisant par exemple l’image par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). A titre d’exemple, nous avons demandé à des patients souffrant d’hallucinations verbales d’appuyer sur un bouton lorsqu’ils entendaient "des voix" pendant un enregistrement. En contrastant les épisodes avec et les épisodes sans les voix, nous avons mis en évidence les régions plus actives pendant la perception de celles ci. Il s’agit le plus souvent de la région temporale (au-dessus de l’oreille) impliquée dans la compréhension du langage, et d’une région frontale (2 cm au-dessus des tempes) impliquée dans le contrôle de l’activité mentale. Ce n’est pas pour autant que nous avons découvert pourquoi les patients entendaient des voix. En effet, chez des sujets normaux, ces mêmes régions s’activent spontanément, encore que certaines dans une moindre mesure soit en rapport avec l’utilisation de leur "petite voix intérieure" soit lorsqu'ils entendent un texte. Ces régions anormalement actives ne sont pas les mêmes chez chacun des patients, alors que la méthode montre que les résultat sujet par sujet sont bien reproductibles. C'est une illustration de l'hétérogénéité des pathologies.

De plus, lorsqu’on mesure la quantité d’informations qui s’échange entre la région frontale et la région temporale, non seulement on observe que celle-ci est réduite même en l’absence d’hallucinations, mais surtout qu’elle est presque inexistante lorsque les voix sont présentes. On suppose alors que la région frontale ne peut plus exercer son contrôle sur la région temporale et que cette dernière se met à fonctionner indépendamment, de façon incontrôlée. Nous avons là un modèle susceptible de nous permettre de comprendre un symptôme par une physiopathologie qui serait commune. Nous verrons quelles thérapies ont pu découler de ces observations.

Vers une redéfinition des phénotypes ?

Devant l'inadéquation des classifications actuelles avec la réalité clinique nous avons cherché à redécouvrir les propositions de différents pays, de différentes cultures. L'une d'entre elles a attiré notre attention parce qu'elle avait su résister aux crédo internationaux, parce qu'elle proposait un découpage valable sur la vie entière, parce qu'elle attirait notre attention sur des symptômes que nous n'étions plus habitués à voir alors qu'ils auraient du nous crever les yeux, parce qu'elle collait à la diversité clinique et surtout parce qu'elle offrait pour la première fois des preuves de validité. Il nous a fallu tout d'abord nous former à cette classification de Wernicke Kleist et Leonhard, avant de pouvoir envisager de l'utiliser à des fins scientifiques à la recherche de biomarqueurs diagnostiques. Ce site web lui est consacré.

Nous avons mené une première étude distinguant grossièrement les psychoses cycloïdes des schizophrénies non systématisées, à nouveau sur la base de leur connectivité. Les résultats étaient sans appel : les deux familles non seulement étaient très différentes des sujets contrôles, mais surtout étaient très différentes entre elles. Les psychoses cycloïdes affectaient surtout la connectivité des régions médio-temporales alors que les schizophrénies non systématisées affectaient un réseau beaucoup plus vaste. Malheureusement le pattern de connectivité était encore insuffisant à lui seul pour être un critère diagnostique (sensibilité de 70% pour une spécificité > 95%). Mais sans doute était-ce dû au mélange des 3 phénotypes pourtant cliniquement distincts qui composent chaque famille.

Aussi nous avons voulu renouveler cette étude en utilisant des techniques plus performantes encore et surtout sur deux phénotypes appartenant à la même famille des schizophrénies non systématisées : la catatonie périodique et la cataphasie. L'étude "connect C3" est en cours de réalisation et nous en sommes à la moitié du recrutement prévu.

Dans le domaine des dépressions, nous nous sommes plus particulièrement attachés à étudier les dépressions chroniques et réfractaires. Les tableaux cliniques de dépression anergique et de dépression agitée nous ont tout particulièrement intéressés car largement représentés dans ce sous-groupe. L'étude CADOT poursuit le double objectif de mieux décrire ces sous-populations dont nous pensons qu'elles répondent à des traitements spécifiques. Nous avons la même approche sur les troubles de dépersonnalisation chroniques fourre-tout où se mêlent dépression indifférente, psychose maniaco-dépressive, catatonie périodique ou phase processuelle de certaines schizophrénies systématisées.

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Vers l’innovation thérapeutique ?

Alors est-ce que cette porte ouverte sur la physiopathologie permet dès à présent, d’envisager de nouveaux traitements ? Oui,à plus d'un titre.

Cette approche cliniquement plus fine nous permet dès à présent de proposer des traitements plus adaptés aux patients souffrant de dépressions chroniques. Il s'agit de l'utilisation de médicaments connus, malheureusement pas tous disponibles sur le marché français, c'est l'étude CADOT. Mais nous avons aussi une preuve de concept pour une réactivité pharmacologique sélective dans la catatonie périodique et la catatonie maniérée (étude CARMA).

Sur le plan des approches innovantes, et nous reprendrons l’exemple des hallucinations, nous avons vu que nos résultats évoquaient une perte du contrôle frontal sur les régions temporales et que cette dérégulation libèrerait certaines activités automatiques. Or cet "auto-allumage" des régions temporales dépend de leur niveau d’excitabilité. Et celui-ci peut être modulé. Pour cela, on utilise la stimulation magnétique trans-crânienne neuronaviguée dont nous disposons à Strasbourg grâce aux efforts d’investissement de la Région Alsace. Cette technique présente de gros avantages : elle est non-invasive, ne présente que très peu d'effets indésirables et est relativement simple d’emploi. L’application des stimulations pendant quelques dizaines de minutes permet de moduler l’excitabilité du cortex ciblé et cette action persiste pendant une durée de quelques jours, parfois quelques semaines. Le sens de cette modulation dépend de la fréquence de la stimulation. Nous avons proposé cette technique à une dizaine de patients chez lesquels le médicament ne permet pas une sédation suffisante de la symptomatologie hallucinatoire. Elle a obtenu un réel succès, puisqu’elle a permis une forte diminution du symptôme, même si sa disparition complète est plus rare. Nous avons aussi pu constater que la stimulation homogène de la région cible était plus efficace que la stimulation en un point.

Pour déplacer la bobine et stimuler la cible de façon homogène, reproductible et surtout non fatigante pour le manipulateur, nous avons mis au point un système de déplacement robotique de la sonde de stimulation sous le contrôle d'un système de neuronavigation. Le développement de ce système unique au monde a été réalisé avec l'équipe AVR de notre laboratoire iCube et a permis la création d'une start-up : Axillum Robotics. Le système est en cours d'évaluation sur les dépressions résistantes (étude e-PAT) et le sera prochainement sur les catatonies (étude RETONIC) en s'aidant dans les deux cas d'une approche phénotypique fine issue de la classification de WKL, et des biomarqueurs thérapeutique. Ces derniers sont basés sur les techniques d'imagerie reproductibles à l'échelle du sujet unique que nous avons mises au point.

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Le programme de recherche du CEP

Sur la base de ce que nous venons de décrire, le programme de recherche du CEP s'est structuré autour de deux axes principaux :

La recherche de biomarqueurs diagnostiques et thérapeutiques.

  1. La recherche sur les biomarqueurs diagnostiques va utiliser une approche standard dite des corrélation anatomo/ fonctionnello - cliniques sur la base des phénotypes de l'école de WKL. cf. projet "Connect C3", "RETONIC", "TIWin". L'objectif est de définir par la suite leur réactivité pharmacologique (études "CADOT" et "CARMA").
  2. La recherche de biomarqueurs thérapeutiques consiste à mettre en évidence des marqueurs fonctionnels en imagerie permettant d'anticiper la réponse à une action thérapeutique. cf. projets "e-PAT", "RETONIC"

Recherche de méthodes thérapeutiques ciblées pour une médecine personnalisée

L'objectif de ce second axe est proposer des méthodes permettant de moduler l'activité de l'une ou l'autre région cérébrale de façon adaptée, soit à la pathologie en accord avec les marqueurs diagnostiques, soit de façon personnalisée en accord avec les marqueurs thérapeutiques mis en évidence. Pour cela trois axes sont développés :

  1. Le premier est la validation de ce concept en utilisant la rTMS neuro-naviguée et robotisée pour un traitement personnalisé dans la cadre des dépressions résistantes (e-PAT) et des catatonies chroniques (RETONIC). Il a déjà conduit à une preuve de concept dans le traitement des hallucinations réfractaires et au développement d'un système robotique de positionnement de la sonde de stimulation.
  2. Le second consiste en une meilleur compréhension des effets des médicaments en utilisant l'imagerie comme niveau d'évaluation et d'interprétation intermédiaire : plus complexe que le niveau pharmacologique, moins que le niveau comportemental. C'est le coeur du projet TRIADE. Il se développe sur trois axes :
    • La tenue biannuelle d'une web conférence (cf. webconference on Translational Imaging for Psychopharmacology).
    • L'insertion dans un réseau européen utilisant l'imagerie pour mieux comprendre les effets des psychotropes.
    • L'étude de l'impact des thérapies sur l'organisation fonctionnelle du système nerveux central :
      • Etude e-PAT sur les effets de la rTMS et de la tDCS
      • Etude PEPEM sur les effets de la méditation et de l'activité sportive.
      • Un projet ANR déposé sur l'étude du concept "d'agoniste biaisé" en imagerie. Un méthode qui semble permettre de n'impacter que les Rc d'une certaine structure, même si la distribution de ce récepteur est plus ubiquitaire.
  3. Enfin l'axe de délivrance ciblée des substances en utilisant les ultra-sons focalisés est un projet méthodologique visant à permettre de ne traiter que certaines partie du système nerveux central.

Soutenir l’effort

Nous espérons que ces quelques exemples vous ont convaincus que la recherche avance. Mais il nous semble aussi important de vous démontrer que l’avancée de la recherche sur les psychoses est l'affaire de tous : certes c'est le travail des chercheurs, aidés par les acteurs de soins et les pouvoirs publics, mais c'est aussi le vôtre. Comme nous avons tenté de vous l’illustrer. Sans la participation des personnes souffrant de ces troubles, ni le nombre de chercheurs, ni l'importance des moyens ne suffiront.

Mais les patients ne sont pas les seuls à pouvoir apporter leur aide. En effet, les apparentés aussi peuvent contribuer à l'avancée de la recherche. Frères, sœurs, parents, enfants d’un parent souffrant ou ayant souffert de psychose, partagent la moitié de son patrimoine génétique. Ainsi, sans doute comme l’immense majorité de la population, les apparentés portent pour partie les mêmes facteurs de vulnérabilité que la personne atteinte. Mais ils en portent aussi d’autres, des facteurs de protection dont le patient n’a pas hérité. Ainsi, si vous êtes apparentés à une personne, vous pourrez nous aider à mieux comprendre ces différents facteurs.

Pour terminer, nous aimerions faciliter le contact avec les personnes souffrant ou ayant souffert de troubles psychotiques en soulignant encore que leur contribution à la recherche reste incontournable à son avancement. Nous les engageons à s’informer des études en cours en prenant contact au 03 88 11 62 34 ou en nous contactant par mail. Il en est de même pour les apparentés qui peuvent se renseigner au même numéro / mail. Pour ne pas pénaliser ceux qui prennent de leur temps pour participer à ces recherches, nous faisons de notre mieux pour obtenir des crédits afin de les dédommager.

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Remerciements

Enfin, nous n’aimerions pas terminer ce petit tour d’horizon scientifique sans remercier tous ceux et toutes celles qui par leur participation ont déjà permis d’ouvrir la voie à la découverte de nouveaux traitements. Nous aimerions qu’ils sachent combien ce geste de solidarité a été précieux.

Nos derniers remerciements iront à l’UNAFAM pour son aide enthousiaste dans ces recherches et à la Région Alsace pour son soutien et sa participation à ces travaux ainsi qu'à tous les organismes qui ont soutenu nos recherches (Caisse de sécurité social par les PHRC nationaux et régionaux, l'hôpital de Strasbourg, le fond interministériel, Oséo, l'ANR, la Fondation de l'Avenir, le Neurex).

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