La mélancolie pure est indépendante de la psychose maniaco-dépressive aussi bien sur le plan clinique que sur celui des antécédents familiaux. C'est un phénotype unipolaire, qui ne comprend aucun élément maniaque. Le diagnostic différentiel avec la psychose maniaco-dépressive n'est pas toujours possible, mais les erreurs diagnostiques restent rares si on s’aide des antécédents familiaux. Le tableau clinique est caractérisé par une dépression, une inhibition de la psychomotricité et de la pensée, une indécision, un sentiment d'insuffisance, et diverses idées dépressives, sans qu'il y en ait une plus marquée que les autres. Le risque de suicide est important. Les symptômes somatiques s'ajoutent aux symptômes psychiques, comme dans le tableau mélancolique de la psychose maniaco-dépressive. Des études comparatives restent néanmoins souhaitables.